Metaboliczne uwarunkowania odpowiedzi na oksytiaminę komórek nowotworowych oraz grzybów drożdżopodobnych

Abstract

Difosforanowa pochodna tiaminy (wit. B1) bierze udział w podstawowych procesach biochemicznych zachodzących w komórkach wszystkich organizmów żywych. Niedobory tiaminy mają więc poważne konsekwencje metaboliczne. Antywitaminy tiaminy takie jak oksytiamina, mogą hamować dokomórkowy transport tiaminy, syntezę difosforanu tiaminy lub aktywność zależnych od niego enzymów. Biorąc pod uwagę szerokie spektrum działania oksytiaminy i zróżnicowane własności metabolizmu poszczególnych komórek postanowiłam porównać efekt cytotoksyczny i mechanizm działania oksytiaminy w komórkach zdolnych (grzyby drożdżopodobne) i niezdolnych (komórki ludzkich linii nowotworowych) do syntezy endogennej tiaminy. Uzyskane wyniki wskazują, że zdolność syntezy tiaminy warunkuje zwiększoną oporność na oksytiaminę, chociaż nie istnieje uniwersalny mechanizm odpowiedzi komórek na działanie tej antywitaminy. Istotnym mechanizmem kompensacji cytostatycznego działania oksytiaminy jest aktywacja przemian beztlenowych, a także utrzymanie wysokiego udziału difosforanu tiaminy oraz co najmniej niezmienionego poziomu kwasów tłuszczowych. U grzybów ważna jest również aktywacja cyklu glioksalanowego. Ze względu na antyproliferacyjną aktywność oksytiaminy, szczególnie wobec komórek grzybów, których jedynym źródłem ATP jest fosforylacja oksydacyjna (Malassezia pachydermatis) oraz synergizm działania z ketokonazolem, oksytiamina może być rozważana jako środek uzupełniający i wspomagający leczenie powierzchniowych zakażeń patogenami grzybowymi.

Thiamine diphosphate is involved in basic biochemical processes in the cells of all living organisms. Thiamine deficiency has severe metabolic consequences. Thiamine antivitamins such as oxythiamine could affect thiamine synthesis, transport and phosphorylation to thiamine diphosphate which is essential for the proper activity of thiamine-dependent enzymes. Due to the wide scope of oxythiamine action and the metabolic differences of individual cells I have decided to compare its cytotoxic effect and the mechanisms of influence in two cellular models: model of synthesizing thiamine cells (yeast cells) and model of cells unable to thiamine synthesis (cancer cells). Results of this work indicate that the ability of thiamine synthesis and high thiamine diphosphate content maintaining, significantly reduce the sensitivity of the cells to oxythiamine. Cell resistance to oxythiamine also depends on the characteristics of metabolism. Much more sensitive cells prefer aerobic metabolism and are unable to conduct anaerobic fermentation. Increased resistance to oxythiamine of fungi in comparison to cancer cells is also realized by the activation of glyoxalate cycle. Moreover, stronger resistance to the oxythiamine exhibit the cells capable to preserve the total lipids level. Because of the antiproliferative activity of oxythiamine, especially against fungal cells where the only source of ATP is oxidative phosphorylation (Malassezia pachydermatis) and its synergistic activity with ketoconazole, it seems that oxythiamine can be successfully used as a supporting factor against surface fungal infections.